Stemmer

Bortset fra én undtagelse oplyser afsnittene kun om navnene på de skuespillere, der lægger stemmer til showet, og ikke hvilke figurer, de lægger stemme til. Både Fox og produktionsholdet ønskede at holde deres identiteter skjulte i de tidlige sæsoner og afholdt derfor de fleste stemmeoptagelser for lukkede døre, ligesom de nægtede at udgive fotografier.[17] I sidste ende blev det afsløret, hvilke roller skuespillerne spillede, i afsnittet "Old Money", fordi producenterne følte, at skuespillerne skulle have anerkendelse for deres arbejde.[18]
Seks skuespillere udgør kernen af The Simpsons' rolleliste. Dan Castellaneta laver bl.a. stemmer for Homer Simpson, hans far Abraham Simpson og klovnen Krusty.[19] Julie Kavner spiller Marge Simpson og hendes søstre Patty og Selma.[20] Til tider, men sjældent, lægger hun også stemme til andre forbigående figurer. Hun er kendt for at nægte at tale offentligt med Marges stemme for at bevare sin figurs mystik. Nancy Cartwright (en kvinde) lægger stemme til Bart Simpson og andre børn på skolen.[21] Yeardley Smith, Lisa Simpsons stemme, er den eneste af de seks hovedskuespillere, der kun lægger stemme til én tilbagevendende figur.[22] De sidste to mandlige skuespillere, som ikke lægger stemme til medlemmer af familien Simpson, spiller størstedelen af byens indbyggere. Hank Azaria lægger stemme til jævnligt optrædende figurer såsom Moe, Chief Wiggum og Apu.[23] Harry Shearer spiller Mr. Burns, Smithers, inspektør Skinner, Ned Flanders, Dr. Hibbert og mange andre.[24]
Sammen med de ovenstående seks er Pamela Hayden, Tress MacNeille, Marcia Wallace, Maggie Roswell og Russi Taylor fastansatte skuespillere, som lægger stemmer til adskillige tilbagevendende figurer. Fra 1999 til 2002 blev Maggie Roswell's figurer spillet af Marcia Mitzman Gaven. Karl Wiedergott har haft en del optrædender i minre roller, men lægger ikke stemme til nogen fast figur i showet. Tilbagevendende "specielle gæster" i seriens skuespillerstab omfatter Albert Brooks, Phil Hartman, Jon Lovitz, Jane Kaczmarek, Jan Hooks, Joe Mantegna, Glenn Close, Frank Welker og Kelsey Grammer.
Hovedrollernes skuespillere har været involveret i flere lønuoverensstemmelser med Fox, der fik bred mediedækning. I 1998 truede de med at strejke, hvilket tvang tv-selskabet til at øge deres løn fra $30.000 pr. afsnit til 125.000. Skuespillernes handlinger blev støttet af Groening.[25] Efterhånden som seriens omsætning øgedes gennem salg til andre lande og dvd'er, holdt hovedskuespillerne op med at dukke op til manuskriptlæsning i april 2004 efter ugers frugtesløse forhandlinger med Fox. De ønskede $360.000 pr. afsnit eller $8 millioner for en sæson med 22 afsnit. Den 2. maj 2004 lavede skuespillerne en aftale med Fox og vendte tilbage til arbejdet.[26]